1. Đại cương về Rutin
Rutin (3,3′,4′,5,7-pentahydroxyflavon-3-rhamnoglucosid) có công thức hóa học thô là C27H30O16 – còn được gọi là vitamin P, rutosid, quercetin-3-rutinosid hoặc sophorin – là một polyphenolic bioflavonoid hay flavonol glycosid gồm  flavonol quercetin và disaccharid rutinose. Tên gọi “rutin” do có nguồn gốc từ cây Ruta graveolens, sau này còn thấy có trong rất nhiều các hoa quả, thực vật như hoa hòe, hoa lạc tiên, hạt kiều mạch, các đồ uống có nguồn gốc từ thực vật (trà, rượu vang), đặc biệt là vỏ các quả cam, nho, chanh. Rutin là một chất có tinh thể hình trâm nhỏ màu vàng hay trắng vàng, tan trong 10.000 phần nước, 650 phần rượu.

2.Các tác dụng dược lý chính của rutin
Kinh nghiệm dân gian thường dùng hoa hòe làm thuốc cầm máu trong các chứng ho ra máu, chảy máu cam, tiểu tiện ra máu, trĩ, phụ nữ băng huyết. Ngày nay, các nhà khoa học đã phát hiện thấy rutin do có nguồn gốc polyphenolic bioflavonoid nên có đặc tính rất có ý nghĩa là khả năng thu dọn các chất oxy hóa như các gốc OH, gốc super oxyd và gốc peroxyd trong cơ thể (Mauludin R, 2009), vì thế có nhiều tiềm năng tác dụng dược lý rất quý đang được khám phá như chống dị ứng (Chen S, 2000), chống viêm (Ihme N,1996), hạ mỡ máu (Park SY, 2002), và đặc biệt là chống ung thư (Webster RP, 1996), chống tiểu đường (Ahmed OM, 2010)…
Cơ chế tác dụng của rutin trong một số bệnh.

Tác dụng dược lý Cơ chế tác dụng.

Chống oxy hóa
Chống viêm
Chống ung thư
Chống tiểu đường
Chống tăng huyết áp
Làm hạ lipid máu
Trung hòa, bắt giữ các gốc tự do; gắp kim loại
Ức chế hoạt tính các enzym COX, LOX
Ức chế tăng sinh tế bào và loại bỏ dạng oxy phản ứng gây tổn thương ADN dẫn đến đột biến.
Làm giải phóng insulin
Gây giãn mạch qua NO/guanylat cyclase và ức chế enzym chuyển angiotensin (ECA).
Ức chế oxy hóa LDL do các gốc tự do, gắp các ion kim loại hóa trị 2.
Rutin được coi là phân tử rất ít độc và không bị oxy hóa. Nhược điểm lớn nhất của rutin là rất ít tan trong nước nên rất ít được hấp thu qua đường uống.
Bài này xin giới thiệu một số tiềm năng điều trị của rutin đang được các nhà nghiên cứu khai thác đánh giá.

2.1. Hoạt tính chống oxy hóa, dọn gốc tự do

Quá trình chuyển hóa bình thường trong cơ thể sinh ra các gốc tự do, các gốc này nếu không được “dọn dẹp” (trung hòa) sẽ tương tác với các hợp chất sinh học ở trong và ngoài tế bào cơ thể, gây ra các phản ứng oxy hóa bất lợi dẫn đến các thay đổi bệnh lý, đột biến gen, có thể gây ung thư. Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh các hợp chất polyphenol, flavonoid tác động như các chất chống oxy hóa tự nhiên, giúp cơ thể trung hòa các gốc tự do (Benavente GO,1997; Pandey KB, 2009). Yang và cs (2008) đã cho thấy rutin có khả năng chống oxy hóa mạnh và ức chế rất hiệu quả peroxy hóa lipid: với nồng độ 0,5 mg/mL, rutin ức chế 68,8%, trong khi acid ascorbic (vitamin C) chỉ ức chế được 26,2%.

Thực nghiệm trên chuột cống được gây đái tháo đường bằng streptozotocin, cho uống rutin với liều 100 mg/kg x 45 ngày, Kamalakkannan N (2006) đã xác nhận sự giảm mạnh các sản phẩm peroxy hóa lipid và tăng cao quá trình chống oxy hóa qua enzym và không qua enzym (enzymic and nonenzymic antioxydants).
Gần đây, Moretti và cs, (2012) đã nhận thấy rutin có hiệu quả bảo vệ tổn thương tinh trùng ngưởi gây ra bởi peroxy hóa lipid.

2.2. Hoạt tính chống ung thư

Sinh ung thư (carcinogenesis) là một quá trình phức tạp gồm 3 pha xảy ra các biến đổi về phân tử và tế bào, đăc biệt là có nguồn gốc di truyền: pha khởi đầu, các tế bào bình thường bị phơi nhiễm với tác nhân sinh ung thư gây ra biến đổi di truyền; pha thúc đẩy, các tế bào bị tổn thương sống sót tiến hành sao chép, và pha tiến triển là sự mất điều hòa quá trình tăng sinh, biệt hóa tế bào, giảm chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào bị tổn thương, u phát triển, tăng di căn và tăng tiềm năng sinh mạch mới.

Yang J (2011) đã cấy tế bào bệnh bạch cầu người HL-60 vào chuột nhắt để gây u rắn (solid tumor). Chuột mắc ung thư được chia ngẫu nhiên thành 3 nhóm.
Khi khối u đạt được thể tích khoảng 200 mm3 thì bắt đầu cho điều trị bằng tiêm phúc mạc rutin 120 mg/kg. Kết quả là rutin đã làm giảm trọng lương khối u tới 62,99% so với lô chứng.

Tiềm năng dự phòng ung thư của rutin cũng đã được Ali và cs (2012) chứng minh qua thực nghiệm gây ung thư da chuột nhắt bằng DMBA (7,12- dimethyl benz(α) anthracen và dầu croton. Kết quả được phân tích qua hóa mô học  ho thấy rutin với liều uống 200 mg/kg hoặc 400 mg/kg đã làm giảm có ý nghĩa cả kích thước và số lượng u nhú (papilom), làm kéo dài thời gian tiềm tàng u so với nhóm chứng không điều trị. Rutin còn làm giảm có ý nghĩa hoạt tính các enzym SGOT, SGPT, ALP và bilirubin là những chất gây tăng các enzym tham gia vào stress oxy hóa. Ngoài ra, rutin cũng làm giảm có ý nghĩa mức enzym lipid peroxydase so với nhóm chứng.

Trong một nghiên cứu khác, Araujo JR (2011) đã cho thấy rutin ức chế sự tăng sinh và phát triển các tế bào ung thư đại trực tràng nuôi cấy in vitro như tế bào ung thư tuyến (adenocarcinoma) HT-29 và tế bào Caco-2 của người.

2.3. Hoạt tính chống viêm

Hiệu quả chống viêm của rutin có thể được giải thích bằng tác dụng ức chế một số enzym chủ chốt hoặc các đường truyền dẫn thông tin tế bào trong quá trình viêm như cyclooxygenase (COX), lipooxygenase (LOX), protein kinase C
(PKC) và phosphoinositid 3-kinase (PI-3 kinase), là những enzym có vai trò quan trọng trong sản xuất các chất trung gian gây viêm như các prostaglandin, các leucotrien.

Laid S (2003) cho thấy trên chuột cống, liều uống 100 mg/kg rutin đã ức chế rõ rệt (p ≤0,05) sự hình thành và tiến triển viêm lòng bàn chân do tiêm carrageenin 1%. Một số nghiên cứu cho thấy rutin đã ức chế sự di chuyển bạch cầu tới ổ viêm tăng theo liều lượng. mặt khác, rutin có hiệu quả bảo vệ hàng rào đáp ứng chống yếu tố thúc đẩy viêm. Những hoạt tính này được xác định qua việc đo tính thấm thành mạch, sự gắn và di chuyển bạch cầu và sự hoạt hóa các protein thúc đẩy viêm. Đăc tính bảo vệ hàng rào của rutin được trực tiếp thông qua quá trình điều hòa giảm sản xuất yếu tố nhân ĸ B (NF-ĸB) và yếu tố hoại tử mô α (tissue necrosis factor – TNFα). Sự ức chế đáp ứng viêm nội mạc mạch được coi là mục tiêu đầy triển vọng cho nhiều bệnh mạch máu như xơ vữa mạch,sốc, nhiễm khuẩn.

2.4. Hoạt tính chống đái tháo đường

Rutin có tác dụng rõ rệt trên chuyển hóa đường vá lipid. Rutin tác động như một tác nhân chống đái tháo đường theo một số cơ chế là làm tăng giải phóng insulin tử đảo tụy, tăng gắn insulin vào receptor và làm giảm resistin là một protein của tế bào mỡ có liên quan đến bệnh béo phì và kháng insulin, làm tăng receptor γ hoạt hóa chất tăng sinh peroxisom (PPAR γ) của mô mỡ. Các receptor này thấy trong các mô đích chính của insulin (mô cơ vân, mô mỡ và gan), nằm trong nhân tế bào chịu trách nhiệm điều hòa sự phiên mã các gen đáp ứng với insulin trong kiểm tra, sản xuất, vận chuyển và sử dụng glucose, điều hòa chuyển hóa lipid.

Trong một nghiên cứu trên chuột cống gây đái tháo đường typ 2 bằng STZ (streptozotocin) , Ahmed OM (2010) cho chuột uống rutin với liều 50 hoặc 125 mg/kg đã nhận thấy rutin cải thiện được một cách có ý nghĩa (p ≤ 0,05 so với lô chứng) sự tăng đường huyết, tăng lipid huyết, nồng độ insulin và C-peptid trong huyết thanh, hàm lượng lycogen gan và hoạt tính của hexokinase, glucose-6-phosphatase và glycogen phosphorylase.

Tác dụng chống tăng đường huyết của rutin cũng đã được Kamalakkannan N (2006) nghiên cứu trên chuột cống Wistar gây đái tháo đường bằng STZ cho uống hàng ngày 3 liều rutin 25, 50 và 100 mg/kg so sánh với 3 lô chuột bình thường không tiêm STZ nhưng cho uống các liều rutin như trên. Vào ngày cuối cùng (ngày thứ 45) của thí nghiệm, mức glucose huyết tương khi đói của chuột đái tháo đường là 21,17 ± 1,61 mmol/L, của chuột chứng bình thường là 3,83 ±  0,29 mmol/L. So với lô chuột đái tháo đường, kết quả đường huyết trên các lô chuột uống rutin với liều 25 mg/kg đã giảm 44,36 %, lô uống 50 mg/kg giảm 50,92 % và lô uống 100 mg/kg giảm 62.12 %.

Trên 40 bệnh nhân đái tháo đường typ II tình nguyện tham gia, Sattanathan và cs (2011) đã bổ sung rutin vào phác đồ điêu trị thông thường trong thời gian 120 ngảy. Kiểm tra đường huyết lúc đói vào các ngày thứ 0, ngày thứ 30, 60, 90 và 120 cho các kết quả lần lượt là 269,25; 257,8; 245,4; 238,5; và 217,2 mg/dL.

Từ những kết quả nghiên cứu trên đã có thể thấy rutin có triển vọng gây hạ đường huyết trên người bệnh ntieeur đường.

2.5. Một số hoạt tính dược lý khác

2.5.1. Hoạt tính trên tim mạch

Các gốc tự do được coi là các chất trung gian gây tổn thương các mô trong bệnh lý tim mạch. Những nghiên cứu mới đây cho thấy rutin có hiệu quả bảo vệ trong một số bệnh tim mạch như tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim, rối loạn lipid máu.

– Tác dụng chống tăng huyết áp: Tác dụng hạ huyết áp do làm giãn mạch của rutin đã được nghiên cứu trên chuột cống. Tuy cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ nhưng đã được giả thuyết là rutin ức chế enzym chuyển angiotensin.
– Tác dụng chống nhồi máu cơ tim: Nhồi máu cơ tim xảy ra khi nhu cầu oxy của cơ tim vượt quá khả năng cung cấp của cơ thể. Nó cũng thường kết hợp với rối loạn chuyển hóa lipid. Hiệu quả bảo vệ của rutin trong nhồi máu cơ tim có thể được coi là do hoạt tính dọn dẹp gốc tự do nên cải thiên được hoạt tính của các enzym như Na+ /K+
-ATPase, Mg2+-ATPase và Ca2+-ATPase, đồng thời làm giảm các mức lipid peroxid, lipid và calci, glutathion (GSH) và cả mức adenosin triphosphat (Vajreswari W, 1992).
– Tác dụng chống rối loạn lipid máu: Sattanathan K (2010) trong một nghiên cứu lâm sàng trên 50 bệnh nhân bị tiểu đường cho uống rutin trong 120 ngày đã cho thấy TC, TGL, HDL, và VLDL tăng, trong khi LDL hạ.

2.5.2. Bệnh Parkinson
Stress oxy hóa và viêm đóng vai trò quyết định trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Vì vậy, tác dụng thu dọn gốc tự do và dự phòng peroxi hóa lipid của rutin có thể trực tiếp ức chế tổn thương oxy hóa và đáp ứng viêm. Moshahid KM (2012) tiến hành gây bệnh Parkinson thực nghiêm trên chuột cống bằng 6- hydroxydopamin (6-OHDA) rồi dự phòng và điều trị bằng rutin. Kết quả cho thấy rutin đã bảo vệ được các nơron khỏi tồn thương gây ra bởi 6-OHDA.

3. Triển vọng của rutin trong điều trị
Trước đây mới chỉ được biết rutin có tác dụng làm vững bền thành mạch, giảm tính thấm mao mạch, phục hồi sự đàn hồi của mao mạch nên thường chỉ được dùng trong các chứng giãn tĩnh mạch, dễ chảy máu (máu cam, trĩ, băng huyết của phụ nữ).

Từ hơn 2 thập kỷ nay, các nhà khoa học đã phát hiện thấy rutin là một phân tử tự nhiên có đặc tính chống oxy hóa mạnh và dọn dẹp gốc tự do có hiệu quả, vì thế có nhiều tiềm năng điều trị các bệnh như ung thư, các chứng viêm mạn tính, các bệnh tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh Parkinson… Những tác dụng này đã được chứng minh trong thực nghiệm, tuy nhiên khi dùng cho người bệnh thì hiệu quả lại chưa thuyết phục do sinh khả dụng của rutin qua đường uống rất thấp vì rutin rất ít tan trong nước (0,8 mg/mL).

Các nhà sản xuất thuốc đang tìm cách nâng cao sinh khả dụng của rutin bằng nhiều cách, trong đó có việc sản xuất rutin dưới dạng các tiểu phần có đường kính anomet, sau đó kết hợp với các hệ dẫn thuốc khác nhau, tạo ra các phức hợp khác nhau như phức hợp cyclodextrin,phức hợp phytosom / phospholipid, hệ tiểu phần nano ( nano nhũ tương, liposom, niosom…).

Thành công của các dạng thuốc mới sẽ “đánh thức” tiềm năng điều trị của rutin và đem lại nhiều hy vọng cho người bệnh.